Nörobilim Temelli Şizofreni Araştırmaları: Genetik, Beyin Görüntüleme ve Nöromodülasyon Yaklaşımları
Erhan Erdemir
15 Haz
15 dakikada okunur
Öz:
Şizofreni, bireyin bilişsel, duygusal ve davranışsal işlevlerinde kalıcı bozulmalara yol açan karmaşık ve çok katmanlı bir psikiyatrik bozukluktur. Bu çalışma, şizofreni araştırmalarında öne çıkan üç temel nörobilimsel yaklaşımı – genetik, beyin görüntüleme ve nöromodülasyon – sistematik bir literatür taramasıyla değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Nitel tematik derleme yöntemi kullanılarak 2010–2025 yılları arasında yayımlanan hakemli makaleler analiz edilmiştir. Bulgular, şizofreninin yalnızca genetik yatkınlığa değil; aynı zamanda epigenetik etkileşimlere, yapısal ve işlevsel beyin anomalilerine ve nöromodülasyon tekniklerine duyarlılıkla şekillenen bir hastalık olduğunu ortaya koymaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, mikroRNA’lar ve DNA metilasyonu, potansiyel biyobelirteçler olarak dikkat çekerken; fMRI, PET ve SPECT gibi görüntüleme teknikleri, tanı ve tedavi planlamasında nesnel veriler sunmaktadır. TMS, DBS ve tDCS gibi nöromodülasyon yöntemleri ise özellikle tedaviye dirençli olgularda tamamlayıcı bir rol üstlenmektedir. Çalışma, disiplinler arası yaklaşımların gerekliliğini vurgulamakta ve bireyselleştirilmiş psikiyatrik uygulamalar için biyolojik verilerin daha etkin kullanılabileceğini önermektedir.
Anahtar Kelimeler:
Taramalarda kullanılan başlıca anahtar kelimeler şunlardır:
• “Schizophrenia”
• “Neuroimaging”
• “Genetics”
• “Epigenetics”
• “Biomarkers”
• “Transcranial Magnetic Stimulation (TMS)”
• “Deep Brain Stimulation (DBS)”
• “Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS)”
• “fMRI”, “PET”, “SPECT”
Dâhil Etme ve Dışlama Kriterleri
Dâhil edilen çalışmalar:
• 2010–2025 yılları arasında yayımlanmış hakemli makaleler,
• İnsan denekler üzerinde yürütülmüş deneysel veya gözlemsel çalışmalar,
• Genetik, beyin görüntüleme veya nöromodülasyon alanlarına odaklanan araştırmalar.
Hariç tutulan çalışmalar:
• Vaka raporları, anekdotsal veya tek olgulu analizler,
• Sadece teorik tartışmalara dayanan yayınlar (veri temelli olmayanlar),
• Hayvan deneyleri (ancak insanlar üzerindeki çıkarımlar destekleniyorsa hariç tutulmamıştır).
Literatür Değerlendirme Süreci
Literatür analizleri, öncelikle başlık ve özetler taranarak, ardından tam metin incelemeleri ile yapılmıştır. Uygun bulunan çalışmalar NVivo benzeri nitel analiz yazılımları aracılığıyla tematik olarak sınıflandırılmış ve her bir çalışma için aşağıdaki özellikler kayıt altına alınmıştır:
• Yayın yılı ve yeri
• Araştırma türü
• Örneklem yapısı
• Bulguların tematik başlıklarla eşleşmesi
Bu veriler ışığında makalenin bulgular bölümü üç ana eksende yapılandırılmıştır: genetik yaklaşımlar, beyin görüntüleme teknikleri ve nöromodülasyon uygulamaları.
English Title:
Neuroscience-Based Schizophrenia Research: Genetic, Neuroimaging, and Neuromodulation Approaches
Abstract:
Schizophrenia is a complex and multifaceted psychiatric disorder that causes persistent impairments in cognitive, emotional, and behavioral functions. This study aims to systematically evaluate three major neuroscience-based approaches in schizophrenia research—genetics, neuroimaging, and neuromodulation—through a comprehensive literature review. A qualitative thematic analysis was conducted based on peer-reviewed publications between 2010 and 2025. The findings reveal that schizophrenia is shaped not only by genetic predispositions but also by epigenetic interactions, structural and functional brain abnormalities, and responsiveness to neuromodulatory techniques. Genome-wide association studies (GWAS), microRNAs, and DNA methylation emerge as promising biomarkers, while imaging techniques such as fMRI, PET, and SPECT provide objective data for diagnosis and treatment planning. Neuromodulation methods including TMS, DBS, and tDCS appear as complementary strategies, particularly in treatment-resistant cases. The study underscores the necessity of interdisciplinary approaches and suggests that biological data may be effectively integrated into personalized psychiatric care.
Şizofreni, bireyin bilişsel, duygusal ve davranışsal işlevlerini kalıcı olarak etkileyen; karmaşık ve heterojen bir yapıya sahip olan ciddi bir psikiyatrik bozukluktur. Dünya genelinde yaşam boyu yaygınlığı %0,4–0,7 arasında değişmekte olup, hem bireysel işlevselliği hem de toplumsal üretkenliği olumsuz yönde etkilemektedir (Karakuş vd., 2017; Çataloluk & Buran, 2023). Günümüzde şizofreni yalnızca psikodinamik ya da semptom temelli bir perspektiften değil, aynı zamanda nörobilimsel düzeyde çok katmanlı bir şekilde incelenmektedir. Bu bağlamda, genetik faktörler, epigenetik düzenlemeler, beyin görüntüleme yöntemleri ve nöromodülasyon teknikleri, şizofreninin biyolojik temelini anlamada önemli araçlar olarak değerlendirilmektedir (Howes vd., 2023; Voineskos vd., 2024).
Son yıllarda özellikle fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI), pozitrion emisyon tomografisi (PET), tek foton emisyon bilgisayarlı tomografisi (SPECT) gibi ileri düzey görüntüleme teknikleriyle elde edilen veriler, beynin yapısal ve işlevsel bozukluklarını daha görünür hale getirmiştir (Zhao vd., 2022; Zhang vd., 2023). Öte yandan, nöromodülasyon yöntemleri —özellikle transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS), derin beyin stimülasyonu (DBS) ve transkraniyal doğru akım stimülasyonu (tDCS)— tedaviye dirençli şizofreni olgularında umut vadeden tamamlayıcı yaklaşımlar olarak öne çıkmaktadır (Lorentzen vd., 2022; Marzouk vd., 2020).
Genetik düzeyde ise şizofreni, hem yaygın düşük etkili hem de nadir yüksek penetranslı genetik varyantların bir kombinasyonu ile şekillenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve epigenetik analizler, özellikle mikroRNA biyolojisi, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarının hastalık riskini önemli ölçüde etkilediğini ortaya koymuştur (Singh vd., 2016; Jaffe vd., 2016; Srivastava vd., 2021). Bu bulgular, sadece hastalığın nörogelişimsel yönünü değil, aynı zamanda potansiyel biyobelirteç geliştirme süreçlerini de etkilemektedir.
Bu çalışma, genetik, nörogörüntüleme ve nöromodülasyon alanlarında şizofreniye dair yapılan güncel bilimsel çalışmaları bütüncül bir yaklaşımla değerlendirmeyi ve bu alanlardaki klinik ve teorik katkıları sentezlemeyi amaçlamaktadır. Çalışmanın temel araştırma sorusu şudur: “Şizofreninin nörobilimsel araştırmaları genetik, beyin görüntüleme ve nöromodülasyon perspektifinden nasıl açıklanabilir ve alandaki mevcut bilgi birikimi ne düzeydedir?”
Yöntem:
1. Araştırma Tasarımı
Bu çalışma, nitel tematik derleme yöntemine dayalı olarak yürütülmüştür. Araştırma kapsamında, şizofreni ile ilişkili genetik, beyin görüntüleme ve nöromodülasyon alanlarında yayımlanmış bilimsel yayınlar sistematik şekilde incelenmiş ve sınıflandırılmıştır. Araştırmada deneysel bir veri toplama yapılmamış; mevcut literatür betimleyici ve eleştirel biçimde analiz edilmiştir.
2. Veri Tabanları ve Literatür Taraması
Tarama işlemleri aşağıdaki uluslararası veri tabanları üzerinden gerçekleştirilmiştir:
• PubMed
• Scopus
• Web of Science
• APA PsycINFO
• Google Scholar (ikincil kaynak taraması için)
Abstract:
Schizophrenia is a complex and multifaceted psychiatric disorder that causes persistent impairments in cognitive, emotional, and behavioral functions. This study aims to systematically evaluate three major neuroscience-based approaches in schizophrenia research—genetics, neuroimaging, and neuromodulation—through a comprehensive literature review. A qualitative thematic analysis was conducted based on peer-reviewed publications between 2010 and 2025. The findings reveal that schizophrenia is shaped not only by genetic predispositions but also by epigenetic interactions, structural and functional brain abnormalities, and responsiveness to neuromodulatory techniques. Genome-wide association studies (GWAS), microRNAs, and DNA methylation emerge as promising biomarkers, while imaging techniques such as fMRI, PET, and SPECT provide objective data for diagnosis and treatment planning. Neuromodulation methods including TMS, DBS, and tDCS appear as complementary strategies, particularly in treatment-resistant cases. The study underscores the necessity of interdisciplinary approaches and suggests that biological data may be effectively integrated into personalized psychiatric care.
Bulgular:
Bu bölümde, şizofreni araştırmalarında öne çıkan üç nörobilimsel yaklaşım – genetik, beyin görüntüleme ve nöromodülasyon – literatür taraması kapsamında sistematik olarak sunulmaktadır. Her bir alt başlık, son on beş yılda yayımlanmış çalışmalardan elde edilen bulguların sentezini içermektedir.
1. Genetik Yaklaşımlar ve Epigenetik Etkileşimler
Şizofreni, poligenik ve heterojen bir genetik zemine sahip psikiyatrik bir bozukluk olarak tanımlanmaktadır. Aile ve ikiz çalışmaları, genetik yatkınlığın şizofreni riskinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Hilker ve arkadaşları (2018), monozigotik (MZ) ikizlerde şizofreni için konkordans oranını %33 olarak bildirmiş, bu oran dizigotik (DZ) ikizlerde %7’de kalmıştır. Bu bulgu, genetik etkilerin güçlü, ancak belirleyici olmadığını ortaya koymakta; çevresel faktörlerin de belirgin etkisini ima etmektedir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), şizofrenide rol oynayan yüzlerce risk lokusu tanımlamıştır. Pardiñas vd. (2018), 145 risk lokusu rapor etmiş, Ripke vd. (2020) ise bu sayıyı 270’e çıkarmıştır. Bu varyantların özellikle sinaptik biyoloji ve nöronal iletişimle ilişkili genlerde yoğunlaştığı görülmüştür. Bunun yanında, nadir varyantlar da özellikle SETD1A gibi genlerde saptanmış ve bu varyantların epigenetik mekanizmalar (ör. histon metilasyonu) üzerinden etkili olduğu öne sürülmüştür (Singh vd., 2016).
Epigenetik düzeyde, DNA metilasyonu ve mikroRNA (miRNA) biyolojisi şizofreni patofizyolojisinin açıklanmasında güçlü adaylardır. Jaffe vd. (2016), insan prefrontal korteksinde 2.104 CpG bölgesinde anlamlı metilasyon farkı tespit etmiş; bu bulgular, prenatal dönemde başlayan epigenetik örüntülerin yaşam boyu devam ettiğini göstermiştir. Benzer şekilde, Hannon vd. (2016) fetal beyin dokularında 16.000’den fazla metilasyon QTL’si belirlemiş ve bunların çoğunun şizofreniyle ilişkili gen bölgelerinde yoğunlaştığını rapor etmiştir.
MikroRNA’lar da gen ifadesinin epigenetik düzeyde düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Gümüş vd. (2025), miR-124-3p, miR-16-5p ve miR-34a-5p gibi miRNA’ların şizofrenide farklı hasta gruplarında farklı şekilde eksprese edildiğini bildirmiştir. Bu moleküller, potansiyel biyobelirteçler olarak translasyonel tıpta kullanılabilecek adaylardır.
Bu bulgular, genetik risk faktörlerinin yanı sıra epigenetik etkileşimlerin de şizofreni etiyolojisinde güçlü birer belirleyici olduğunu göstermekte ve bireyden bireye değişen klinik tablonun biyolojik altyapısını açıklamaya katkı sunmaktadır.
2. Beyin Görüntüleme Yöntemleri: Yapısal ve İşlevsel Bulgular
Beyin görüntüleme teknikleri, şizofreninin nörobiyolojik temellerini araştırmak açısından vazgeçilmez araçlar haline gelmiştir. Yapısal MRI (sMRI), fonksiyonel MRI (fMRI), PET ve SPECT gibi yöntemler aracılığıyla hem anatomik hem de fizyolojik düzeyde hastalığa dair önemli ipuçları elde edilmiştir.
2.1. Yapısal MRI (sMRI):
van Erp vd. (2016) tarafından yürütülen ENIGMA konsorsiyumu çalışması, 2.028 şizofreni hastası ve 2.540 sağlıklı kontrolün MRI verilerini incelemiş; hipokampus, talamus ve amigdala gibi bölgelerde hacim kaybı, lateral ventriküllerde ise genişleme bildirmiştir. Zhao vd. (2022), uzun süreli şizofreni hastalarında sağ temporal kutuplarda belirgin kortikal incelme tespit etmiştir.
2.2. Fonksiyonel MRI (fMRI):
fMRI ile yapılan çalışmalarda, şizofreni hastalarının özellikle dinlenim hâlindeki beyin bağlantılarında değişiklikler olduğu saptanmıştır. Li vd. (2017), prodromal evrede frontal dil ağlarında bozulmalar, kronik dönemde ise talamo-sensorimotor bağlantılarda artış bildirmiştir. Voineskos vd. (2024), fMRI verilerinin potansiyel biyobelirteçlerin geliştirilmesinde kullanılabileceğini belirtmektedir.
2.3. PET ve SPECT:
PET çalışmaları, glikoz metabolizması ve nöroenflamasyon üzerine odaklanmaktadır. Bloomfield vd. (2016), PBR28 ile yapılan PET çalışmasında mikroglial aktivitenin ultra yüksek risk grubunda arttığını bildirmiştir. Ancak Di Biase vd. (2017), başka bir PET çalışmasında sağlıklı kontrollerle anlamlı fark bulunmadığını bildirmiştir. SPECT ise daha çok dopamin ve serotonin sistemlerini hedef alan çalışmalarda kullanılmakta; Wake vd. (2016), erken ve geç başlangıçlı şizofreni hastalarında farklı beyin perfüzyon örüntüleri tespit etmiştir.
Yapay zekâ tabanlı görüntüleme analizleri de artan bir ilgi görmektedir. Zhang vd. (2023), 3D T1-MRI verilerinden derin öğrenme ile %90’ın üzerinde doğrulukla şizofreni ayrımı yapılabileceğini göstermiştir.
3. Nöromodülasyon Teknikleri: TMS, DBS ve tDCS Uygulamaları
Nöromodülasyon, şizofrenide farmakoterapiye dirençli belirtileri hedef almak amacıyla gelişen yenilikçi bir tedavi yaklaşımıdır. TMS, DBS ve tDCS gibi teknikler son yıllarda klinik araştırmalarda sıkça yer almaktadır.
3.1. Transkraniyal Manyetik Stimülasyon (TMS):
TMS özellikle işitsel halüsinasyonlar (AVH) ve negatif semptomların tedavisinde çalışılmıştır. Lorentzen vd. (2022), sol dorsolateral prefrontal kortekse yüksek frekanslı stimülasyonun negatif semptomlarda anlamlı iyileşme sağladığını bildirmiştir. Ancak Marzouk vd. (2020), AVH üzerinde heterojen sonuçlar rapor etmiş, bazı hastalarda etkili olurken bazılarında etkisiz kalmıştır.
3.2. Derin Beyin Stimülasyonu (DBS):
DBS, invaziv bir teknik olup, genellikle nucleus accumbens, subgenual ACC ve habenula gibi bölgelere uygulanmaktadır. Corripio vd. (2020), DBS’in PANSS puanlarında anlamlı azalma sağladığını ancak bazı yan etkilerle birlikte geldiğini belirtmiştir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar da umut verici nöroplastik değişiklikler göstermektedir (Bikovsky vd., 2016).
3.3. Transkraniyal Doğru Akım Stimülasyonu (tDCS):
tDCS, sosyal biliş ve bilişsel işlevlerdeki bozulmalara karşı non-invaziv bir müdahale olarak öne çıkmaktadır. Rassovsky vd. (2015), tDCS’in özellikle duygu tanıma görevinde anlamlı fayda sağladığını; Smith vd. (2015) ise bilişsel performansta gelişim bildirmiştir. Pinault (2017), tDCS’in psikotik atakların prodromal döneminde önleyici olarak kullanılabileceğini öne sürmüştür.
Bu tekniklerin şizofreni tedavisindeki etkisi henüz başlangıç aşamasında olsa da, özellikle kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları ile entegrasyonu hâlinde gelecekte çok daha güçlü klinik katkılar sunabileceği öngörülmektedir.
Tartışma:
Bu çalışma, şizofreni etiyolojisini ve tedavi olanaklarını biyolojik düzeyde anlamaya yönelik üç temel nörobilimsel yaklaşımı – genetik, beyin görüntüleme ve nöromodülasyon – sistematik olarak ele almıştır. Bulgular, şizofreninin yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda yapısal, işlevsel ve moleküler düzeyde karmaşık ve çok katmanlı bir bozukluk olduğunu ortaya koymaktadır.
1. Genetik ve Epigenetik Bulguların Değerlendirilmesi
Şizofrenide genetik katkının güçlü olduğu uzun zamandır bilinmekle birlikte, son yıllarda yapılan GWAS çalışmaları bu katkının hem yaygın düşük etkili hem de nadir yüksek etkili varyantlara dayandığını göstermiştir (Pardiñas vd., 2018; Ripke vd., 2020). Bu durum, hastalığın poligenik doğasını desteklemektedir. Ancak, yalnızca genetik mirasın açıklayıcı gücünün sınırlı olması, araştırmacıları epigenetik etkileşimlere yönlendirmiştir. Jaffe vd. (2016) ve Hannon vd. (2016) gibi çalışmalar, özellikle DNA metilasyonundaki farklılıkların şizofreni riskini doğrudan etkileyebileceğini göstermiştir.Bu bağlamda, çevresel faktörlerin (prenatal enfeksiyon, stres, toksik maruziyetler) genetik yatkınlıkla nasıl bütünleştiği ve epigenetik mekanizmalar yoluyla nasıl kalıcı nörogelişimsel etkiler oluşturduğu, literatürde giderek artan şekilde vurgulanmaktadır (Srivastava vd., 2021). Ayrıca, mikroRNA düzeyindeki farklılıkların hastalığın seyriyle korelasyon göstermesi, biyobelirteç geliştirme konusunda umut verici bir alan olarak öne çıkmaktadır (Gümüş vd., 2025).
2. Beyin Görüntüleme Bulgularının Yorumu
Beyin görüntüleme çalışmaları, şizofreninin hem yapısal hem de işlevsel düzeyde beyin bağlantılarında belirgin değişikliklere yol açtığını ortaya koymuştur. Özellikle kortikal incelme (van Erp vd., 2016) ve işlevsel bağlantı bozulmaları (Li vd., 2017) hastalığın nörobiyolojik temellerini anlamada önemli birer işaret olarak değerlendirilmektedir. Ancak, bu bulguların şizofreniye özgü mü yoksa diğer nöropsikiyatrik bozukluklarla örtüşen genel bir beyin patolojisini mi yansıttığı konusu tartışmalıdır.
PET ve SPECT gibi daha ileri nörogörüntüleme teknikleri, özellikle nöroenflamasyon ve nörotransmitter sistemleri düzeyinde hastalığın patofizyolojisini açıklamaya yardımcı olmuştur. Bununla birlikte, bu çalışmaların çoğunda örneklem büyüklüğünün düşük olması, kullanılan izotopların hassasiyet farklılıkları ve tedavi öyküsünün etkileri gibi sınırlılıklar bulunmaktadır (Di Biase vd., 2017; Bloomfield vd., 2016). Bu nedenle, PET/SPECT bulgularının klinik pratiğe entegrasyonu hâlâ sınırlı düzeydedir ve daha geniş, çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Ayrıca, yapay zekâ tabanlı görüntüleme analizlerinin tanı ve erken müdahale açısından büyük potansiyele sahip olduğu görülmektedir. Ancak bu modellerin klinik geçerliliği, örneklem temsiliyeti ve genellenebilirlik açısından dikkatle test edilmelidir (Zhang vd., 2023).
3. Nöromodülasyon Yöntemlerinin Gücü ve Sınırlılıkları
TMS, DBS ve tDCS gibi nöromodülasyon teknikleri, özellikle farmakoterapiye dirençli semptom kümelerinde alternatif ve tamamlayıcı yaklaşımlar olarak görülmektedir. Ancak bu tekniklerin etkinliği konusunda literatürde çelişkili sonuçlar mevcuttur. TMS üzerine yapılan çalışmalarda bazı alt gruplarda (örneğin AVH yaşayan hastalar) klinik olarak anlamlı iyileşmeler bildirilmişken, diğerlerinde etkisizlik rapor edilmiştir (Marzouk vd., 2020; Lorentzen vd., 2022).
DBS uygulamaları henüz deneysel düzeyde olup, güvenlik ve etik tartışmaları gündemdeki yerini korumaktadır. Corripio vd. (2020) gibi pilot çalışmalarda bazı faydalar rapor edilmiş olsa da, invaziv yapısı, hedef bölge seçiminin belirsizliği ve uzun dönemli etkilerle ilgili bilinmezlikler bu yöntemin yaygınlaşmasını sınırlamaktadır.
tDCS ise non-invaziv ve daha erişilebilir bir yöntem olarak dikkat çekmektedir. Sosyal biliş ve bilişsel işlevlerde umut vadeden sonuçlar elde edilmiştir (Rassovsky vd., 2015; Smith vd., 2015). Ancak, çalışma protokollerindeki çeşitlilik ve hasta alt gruplarına göre etkilerin değişkenliği, bu yöntemin etkinliğiyle ilgili net bir görüş birliği oluşmasını engellemektedir.
Tüm bu yöntemlerin ortak sınırlılığı, klinik örneklemlerdeki heterojenlik, plasebo etkilerinin yeterince kontrol edilmemesi ve standart protokol eksiklikleridir. Bu durum, yöntemlerin etkinliğine dair meta-analizlerdeki heterojenlik riskini de artırmaktadır (Wang vd., 2024).
4. Genel Değerlendirme
Bu çalışmanın bulguları, şizofreni araştırmalarında tek bir biyolojik modelin yetersiz olduğunu ve ancak çok düzeyli (genetik, epigenetik, nörogörüntüleme, nöromodülasyon) bir entegrasyon ile hastalığın yapısal dinamiklerinin anlamlandırılabileceğini göstermektedir. Bu yönüyle çalışmamız, disiplinler arası yaklaşımın gerekliliğini vurgulamakta; klinik psikiyatri, moleküler genetik, sinirbilim ve yapay zekâ tabanlı veri analitiği gibi alanlar arasında köprüler kurulması gerektiğini önermektedir.
Öte yandan, incelediğimiz çalışmaların önemli bir kısmı Batı merkezli olup; etnik, kültürel ve çevresel değişkenlerin sınırlı düzeyde dikkate alındığı görülmektedir. Bu durum, bulguların evrensel geçerliliğini sorgulatmakta ve daha kapsayıcı, çok merkezli araştırmalara olan ihtiyacı ortaya koymaktadır.
SONUÇ VE ÖNERİLER:
Bu çalışma, şizofreninin biyolojik temellerini anlamaya yönelik üç ana nörobilimsel yaklaşımı – genetik faktörler, beyin görüntüleme yöntemleri ve nöromodülasyon teknikleri – disiplinler arası bir perspektifle ele alarak literatürdeki güncel birikimi kapsamlı biçimde değerlendirmiştir. Bulgular, şizofreninin yalnızca klinik semptomlarla tanımlanamayacak kadar karmaşık bir bozukluk olduğunu; moleküler, yapısal ve işlevsel düzeyde çok sayıda faktörün etkileşimiyle ortaya çıktığını göstermektedir.
Genetik çalışmalar, hem yaygın hem de nadir varyantların şizofreni riskinde etkili olduğunu, bu varyantların sinaptik organizasyon, nörogelişim ve nöronal iletim gibi temel sistemleri etkilediğini ortaya koymaktadır. Epigenetik düzenlemeler – özellikle DNA metilasyonu ve mikroRNA ekspresyonu – bireyin genetik yatkınlığının çevresel etkilerle nasıl şekillendiğini anlamak açısından büyük önem taşımaktadır. Bu mekanizmaların tanı ve tedavide biyobelirteç olarak kullanılması, kişiselleştirilmiş psikiyatri hedeflerine önemli katkılar sunabilir.
Beyin görüntüleme yöntemleri ise şizofreniyle ilişkili nörobiyolojik farklılıkları görünür kılmakta ve tanı, izlem ve sınıflandırma süreçlerine katkı sağlayabilecek nesnel veriler sunmaktadır. Kortikal incelme, subkortikal hacim kaybı, işlevsel bağlantı bozuklukları ve nöroenflamasyon gibi bulgular, hastalığın biyolojik temelini anlamak açısından değerlidir. Ancak bu tekniklerin klinik uygulamalara entegrasyonu için metodolojik standardizasyon ve yapay zekâ destekli analizlerin daha geniş örneklem gruplarında test edilmesi gerekmektedir.
Nöromodülasyon teknikleri, farmakolojik müdahalelerin sınırlı kaldığı durumlarda tamamlayıcı ya da alternatif bir tedavi yaklaşımı olarak giderek daha fazla önem kazanmaktadır. TMS, DBS ve tDCS uygulamaları özellikle negatif belirtiler, bilişsel işlev bozuklukları ve tedaviye dirençli semptomlar üzerinde umut vadetmektedir. Bununla birlikte, bu tekniklerin etkili ve güvenli şekilde uygulanabilmesi için bireyselleştirilmiş protokollerin geliştirilmesi, hedef bölgelerin nörogörüntüleme verileriyle netleştirilmesi ve uzun dönemli sonuçların izlendiği kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Araştırma Temelli Öneriler:
1. Genetik-Epigenetik Entegrasyonu:
Şizofrenide genetik yatkınlıkla epigenetik değişkenlerin birlikte değerlendirildiği, uzunlamasına ve çok merkezli çalışmalar yapılmalıdır. Özellikle mikroRNA ve DNA metilasyonu biyobelirteçlerinin klinik kullanımı desteklenmelidir.
2. Yapay Zekâ Destekli Görüntüleme:
MRI ve fMRI gibi tekniklerin, yapay zekâ ile analiz edilerek tanı koyma sürecinde yardımcı olması için daha fazla algoritmik validasyon yapılmalıdır. Veri havuzları uluslararası standartlara uygun biçimde genişletilmelidir.
3. Kişiselleştirilmiş Nöromodülasyon:
TMS ve tDCS gibi teknikler, bireyin semptom profiline ve beyin aktivite haritasına göre kişiselleştirilmiş şekilde uygulanmalıdır. DBS gibi invaziv teknikler içinse etik ve güvenlik çerçevesi daha net tanımlanmalıdır.
4. Multidisipliner Yaklaşımın Güçlendirilmesi:
Psikiyatrist, nörolog, moleküler biyolog, veri bilimcisi ve klinik psikologlardan oluşan araştırma ekiplerinin birlikte çalışması, hastalığın bütüncül anlaşılması açısından elzemdir.
5. Uzun Dönemli Klinik İzlem:
Nöromodülasyon uygulamalarının kısa vadeli değil, en az 6-12 aylık takip verileriyle desteklenmesi; tedaviye yanıt, nüks ve işlevsellik düzeylerinin uzunlamasına değerlendirilmesi gerekir.
6. Kültürel Çeşitlilik ve Temsiliyet:
Literatürdeki örneklemler çoğunlukla Batı merkezlidir. Gelecek çalışmalarda etnik ve kültürel çeşitliliğin gözetildiği, daha geniş temsiliyete sahip veri kümeleri oluşturulmalıdır.
Bu bağlamda, nörobilim temelli yaklaşımlar yalnızca hastalığın patofizyolojisini değil, aynı zamanda daha etkili, güvenli ve bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirilmesine de olanak sağlamaktadır. Bu tür bütüncül çalışmaların artmasıyla, şizofreni gibi karmaşık psikiyatrik bozuklukların anlaşılması ve yönetimi konusundaki paradigma değişimi daha da hız kazanacaktır.
Erhan Erdemir Doğuş Üniversitesi, Psikoloji Anabilim Dalı İstanbul, 2025
Etik Beyan:
Bu çalışma, yalnızca literatür taramasına dayalıdır ve herhangi bir etik kurul onayı gerektiren insan veya hayvan deneyi içermemektedir.
Çıkar Çatışması:
Yazar, bu makaleyle ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemektedir.
Yazar Katkısı:
Bu makale, Erhan Erdemir tarafından tek yazarlı olarak hazırlanmış olup tüm bölümler yazara aittir.
KAYNAKÇA :
Alústiza, I., Radua, J., Pla, M., Martin, R., & Ortuño, F. (2017). Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of timing and cognitive control in schizophrenia and bipolar disorder: Evidence of a primary time deficit. Schizophrenia Research, 188, 21–32. https://doi.org/10.1016/j.schres.2017.01.027
Bikovsky, L., Hadar, R., Soto-Montenegro, M. L., Klein, J., Weiner, I., Desco, M., … & Hamani, C. (2016). Deep brain stimulation improves behavior and modulates neural circuits in a rodent model of schizophrenia. Experimental Neurology, 283, 142–150. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2016.05.021
Bloomfield, P. S., Selvaraj, S., Veronese, M., Rizzo, G., Bertoldo, A., Owen, D. R., … & Howes, O. D. (2016). Microglial activity in people at ultra-high risk of psychosis and in schizophrenia: An [11C]PBR28 PET brain imaging study. American Journal of Psychiatry, 173(1), 44–52. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2015.14101358
Brunoni, A. R., Moffa, A. H., Fregni, F., Palm, U., Padberg, F., Blumberger, D. M., … & Loo, C. K. (2016). Transcranial direct current stimulation for acute major depressive episodes: Meta-analysis of individual patient data. The British Journal of Psychiatry, 208(6), 522–531. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.115.164715
Cleary, D. R., Ozpinar, A., Raslan, A. M., & Ko, A. L. (2015). Deep brain stimulation for psychiatric disorders: Where we are now. Neurosurgical Focus, 38(6), E2. https://doi.org/10.3171/2015.3.FOCUS1564
Cole, J. C., Bernacki, C. G., Helmer, A., Pinninti, N., & O’Reardon, J. P. (2015). Efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of schizophrenia: A review of the literature to date. Innovations in Clinical Neuroscience, 12(7–8), 12–19.
Corripio, I., Roldán, A., Sarró, S., Álvarez, E., Pérez-Egea, R., Farré, M., … & Urretavizcaya, M. (2020). Deep brain stimulation in treatment resistant schizophrenia: A pilot randomized cross-over clinical trial. EbioMedicine, 51, 102568. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.11.042
Crișan, L. G., Iorga, M., Trifan, A., & Crisan, G. (2022). The Role of SPECT in neuropsychiatric disorders: A narrative review. Diagnostics, 12(2), 416. https://doi.org/10.3390/diagnostics12020416
Di Biase, M. A., Zalesky, A., O’Keefe, G., Laskaris, L., Baune, B. T., Weickert, C. S., … & Cropley, V. L. (2017). PET imaging of putative microglial activation in individuals at ultra-high risk for psychosis, recently diagnosed and chronically ill with schizophrenia. Translational Psychiatry, 7(8), e1225. https://doi.org/10.1038/tp.2017.199
Fond, G., et al. (2021). Association between peripheral inflammation and cerebral blood flow in schizophrenia: A SPECT study. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 104, 110035. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110035
Gümüş, F., Şahin, T., ve Demirtaş, H. (2025). Mikrobiyal RNA’ların şizofreni biyobelirteci potansiyeli: Sistematik literatür derlemesi. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar, 17(1), 65–80. (Yayımlanmak üzere kabul edildi)
Hannon, E., Spiers, H., Viana, J., Pidsley, R., Burrage, J., Murphy, T. M., … & Mill, J. (2016). Methylation QTLs in the developing brain and their enrichment in schizophrenia risk loci. Nature Neuroscience, 19(1), 48–54. https://doi.org/10.1038/nn.4182
Hilker, R., Helenius, D., Fagerlund, B., Skytthe, A., Christensen, K., Werge, T. M., … & Nordentoft, M. (2018). Heritability of schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders—A meta-analysis. JAMA Psychiatry, 75(9), 905–915. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1338
Howes, O. D., et al. (2023). Synaptic loss in schizophrenia: Emerging evidence and future directions. Nature Reviews Neuroscience, 24(1), 15–28. https://doi.org/10.1038/s41583-022-00652-w
Imamura, A., et al. (2020). Epigenetic regulation in monozygotic twins discordant for schizophrenia and autism spectrum disorder. Molecular Psychiatry, 25(3), 641–654. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0561-9
Jaffe, A. E., et al. (2016). Mapping DNA methylation across development, genotype and schizophrenia in the human frontal cortex. Nature Neuroscience, 19(1), 40–47. https://doi.org/10.1038/nn.4181
Kağızman, A., ve Avşar, H. (2022). Mikrorna’ların şizofrenideki rolü: Gen ekspresyonu düzenleyici biyobelirteçler. Türk Psikiyatri Dergisi, 33(3), 221–230.
Karakuş, G., Öz, F.ve Tetik, S. (2017). Şizofreni hastalarının yaşam kalitesi ve bakım veren yükü. Anadolu Psikiyatri Dergisi, 18, 140–147.
Kalyoncu, A. ve Gönül, A. S. (2021). SPECT ile psikiyatrik bozuklukların görüntülenmesi: Dopamin ve serotonin sistemleri üzerinden bir değerlendirme. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 31(2), 90–100.
Li, T., Wang, Q., Zhang, J., Rolls, E. T., Yang, W., Palaniyappan, L., … & Feng, J. (2017). Brain-wide analysis of functional connectivity in first-episode and chronic stages of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 43(2), 436–448. https://doi.org/10.1093/schbul/sbw099
Lorentzen, S. E., et al. (2022). Repetitive transcranial magnetic stimulation for negative symptoms of schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research, 243, 48–57. https://doi.org/10.1016/j.schres.2021.10.005
Marzouk, T., et al. (2020). Transcranial magnetic stimulation for auditory hallucinations in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research, 220, 49–59. https://doi.org/10.1016/j.schres.2020.03.003
Pardiñas, A. F., et al. (2018). Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection. Nature Genetics, 50, 381–389. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0059-2
Pinault, D. (2017). A neurophysiological hypothesis of schizophrenia: A focus on the corticothalamic pathway and gamma oscillations. Frontiers in Psychiatry, 8, 66. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2017.00066
Plavén-Sigray, P., et al. (2018). PET studies of TSPO in patients with psychosis: A meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 43(6), 1160–1166. https://doi.org/10.1038/npp.2017.248
Rassovsky, Y., Dunn, W., Wynn, J. K., Wu, A. D., & Green, M. F. (2015). The effect of transcranial direct current stimulation on social cognition in schizophrenia: A preliminary study. Schizophrenia Research, 165(2-3), 171–174. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.03.006
Smith, R. C., et al. (2015). Transcranial direct current stimulation in schizophrenia: A review of recent findings. Current Behavioral Neuroscience Reports, 2, 60–70. https://doi.org/10.1007/s40473-015-0040-2
Srivastava, D. P., Woolfrey, K. M., & Penzes, P. (2021). Insights into synaptic biology and schizophrenia from human genetics and synaptopathies. Biological Psychiatry, 89(2), 184–195. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.06.024
Torrey, E. F., & Yolken, R. H. (2019). Schizophrenia as a pseudogenetic disease: A call for more gene-environment interaction research. Psychiatry Research, 279, 400–404. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.06.007
van Erp, T. G. M., et al. (2016). Subcortical brain volume abnormalities in 2028 individuals with schizophrenia and 2540 healthy controls via the ENIGMA consortium. Molecular Psychiatry, 21(4), 547–553. https://doi.org/10.1038/mp.2015.63
Voineskos, A. N., et al. (2024). Functional neuroimaging in schizophrenia: Progress, limitations, and future directions. Biological Psychiatry, 95(1), 8–20. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.06.012
Wake, R., et al. (2016). Differences in cerebral blood flow in early and late onset schizophrenia: A SPECT study. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 12, 1531–1537. https://doi.org/10.2147/NDT.S103045
Wang, X., et al. (2024). Sham-controlled TMS and schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of effect sizes and clinical predictors. Brain Stimulation, 17(1), 55–68. https://doi.org/10.1016/j.brs.2023.10.010
Zhang, Y., et al. (2023). Deep learning classification of schizophrenia using structural MRI and graph convolutional networks. Frontiers in Psychiatry, 14, 1156934. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1156934
Zhao, Y. J., et al. (2022). Cortical thickness abnormalities at different stages of schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Research: Neuroimaging, 319, 111463. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2022.111463
Yorumlar